谢雨礼博士

2018年7月9日

引子

这几天，医药行业乃至全民被一部《我不是药神》的电影刷屏，引发一场生死大讨论，降药价保民生和重专利促创新等观点激烈碰撞。有人鼓励我也写个评论，我想这显然不是一个非黑即白的简单问题，许多专业的文章也已呈现了各方的观点。解决药品可及性，短期里没有完美的方案，也不能让药企成为替罪羊和牺牲品。药企可以努力的地方是提高效率，降低药品研发和销售的成本。销售成本在中国通过改革也许能短期见效，研发可没有那么容易。近年来，科技高速发展，但做药的成本没降反升，平摊失败的损失，一个原创新药的研发成本早已超过10亿美元。说到底，做药是在与老天爷做斗争，永远在路上，而且胜算甚小。如何解决这个痛点，医药行业也瞄准了似乎无所不能的人工智能。基于深度学习和人工智能的药物发现成为行业的热点和风口。人工智能会成为行业破除困境的“药神”吗？

正文

今年5月份，知名科普作家Nic Flemming在Nature上发表评论文章《人工智能如何改变药物发现》，提到包括药明康德NextCODE在内的多家人工智能药物发现公司（1）。

如果算上辅助药物设计，计算机在药物发现中的应用已有很长历史了，但真正使用人工智能算法，比较早的案例是剑桥大学生物学家Steve Oliver在2007年创造的一台叫做“Adam”的机器人。Adam通过分析文献数据，预测了酵母菌基因的新功能，说对了9个功能，只有一个是错误的。今年1月份，同一个团队发明的新一代机器人Eva，发现了牙膏中的成分三氯生可以靶向DHFR酶治疗疟疾。

人工智能在化学合成中应用也取得了很大的进展。今年 3 月，Nature上发表了上海大学Mark Waller教授团队的文章，他们应用深层神经网络及人工智能算法，成功地规划了新的化学合成路线（3）。据说这款软件达到了权威的合成化学家的水平。这项工作被媒体誉为化学合成中的“ AlphaGo”。

人工智能分析数据的效率当然是人类无法比拟的，但可怕的是，人工智能还可以通过大数据训练和深度学习而具有创造性。至少下围棋的AlphaGo Zero不但100%打败人类而且创造了人类没有过的招数(4)。这为深度学习在药物设计中的应用带来了无限的遐想。

人工智能在药物发现多个环节中的应用，催生了药物发现自动化的概念。理念是利用人工智能整合设计，合成到筛选等药物发现的流程，甚至实现“你给我一个命令，我就给你一个药物”的一键式制药。

鉴于人工智能的巨大前景，大公司如阿斯利康、默沙东和赛诺菲等纷纷通过合作或自主研发切入这一前沿领域。2017年，阿斯利康与Berg Health签署合作协议，利用Berg的人工智能平台发现帕金森等神经领域的新靶点。值得一提的是，2018年阿斯利康宣布与阿里巴巴合作利用人工智能技术改善疾病诊断和治疗。阿斯利康内部也在尝试开发药物自动化发现平台。

国内CRO公司药明康德也十分看好人工智能在药物发现中的应用。 2018年6月11日，药明康德与美国新一代人工智能公司Insilico Medicine签署一项合作协议。尝试利用Insilico Medicine独有的生成对抗网络（GAN）和强化学习（RL）等新型算法，针对全新的以及具有挑战性的靶点，为客户开发理想的临床前药物候选分子。

28家使用人工智能药物发现技术的制药公司（5）

人工智能和机器学习在靶点发现、药物设计、临床试验等领域的进展确实激动人心，但别忙着鼓掌。人工智能在新药研发中的应用才刚刚起步，目前还没有真正意义上通过人工智能发现的药物。前面提到Berg公司，不是宣称基于人工智能发现了进入临床二期的药物吗？那我们就来深度剖析一下这家公司，看看理想和现实的差距。

Berg Health于2006年，由迈阿密大学米勒医学院皮肤肿瘤与治疗研究中心主任Narain和硅谷房地产商和投资人Carl Berg创立。这个亿万富翁Carl Berg可不是一个好唬弄的人，曾经发誓不投资高风险的新药研发。但Narain号称利用人工智能技术能够减少药物一半的开发时间和费用，说服Berg拉着一家私募公司高管Mitch Gray投资成立了以Berg命名的人工智能公司。公司宣称其药物研发平台结合了生物模型元素、大数据分析、人工智能、基因组学、蛋白质组学和代谢组学，“我们的方法就是从大量样本数据中创建病人‘图谱’，然后从中挖掘出实际可用的数据，这样就能使药物研发变得更便宜，更快捷”。公司确实很快推出了第一款药物BPM 31510。公司以“第一个基于人工智能的药物”，“依靠人工智能新药研发仅需9-12个月”等扎眼球的标题大肆宣传，但却招致许多生物技术风险投资家和科学家的公开怀疑。

BPM31510到底是一款什么药物？ 看其公开报道，一直闪烁其词，但描述得十分高大上，大致意思是人工智能对比上千份病人和健康人的样本，发现肿瘤细胞代谢的关键，通过药物BPM31510重新编程代谢网路，克服肿瘤沃伯格效应，不影响正常细胞。通过查询临床信息，我发现所谓第一个人工智能药物BPM31510就是大家熟悉的保健品辅酶Q10，改了一个剂型。辅酶Q10对代谢的调节和抗肿瘤作用早为人们所熟知。Berg公司的另一款药物BPM31543也是老药新用，将用于牛皮癣的卡泊三醇改了一个适应症，用于化疗引起的脱发。

不管宣传得如何动听，也相信Berg公司确实有独到的技术平台，否则没有这么多大公司与其合作，但单纯从其项目来看，与一个开发505b2新药的公司没有多大差别。所以，从这个案例来看，会讲故事是多么重要。Narain当年作为一个没学过制剂的人，如果说要搞505b2，我想没几个投资人会搭理他。

结语

今年6月份，我们在亦弘商学院的课堂上组织了一场关于人工智能的辩论：人工智能是否可以取代传统药物发现。个人认为人工智能一定会掀起下一个技术革命的浪潮，也将对新药研发产生深刻的影响。然而，当前人工智能和深度学习还依赖于大数据的积累，并不能无中生有。新药研发的复杂性和保密性决定这个领域可利用的数据十分有限，短期内人工智能难以产生颠覆性影响。Berg公司从2006年成立，到如今12年，公司的第一款药物仍在临床一期和二期徘徊，而且只是一个原创性不高的项目，这样的效率还比不上传统的制药公司。作为投资人的Karl Berg现在不知道怎么想，也许半夜也会悄悄抹眼泪“说好的时间和费用减半呢？” 当然这是一句玩笑话，但这个人工智能明星公司，也一定体会到了新药开发之不易。

参考文献

1. Nature. 2018 May;557(7707):S55-S57. How artificial intelligence is changing drug discovery.

2. Nature. 545, 224–228; 2017.

3. Nature. 2018 Mar28;555(7698):604-610.

4. Nature. 2017 Oct 18;550(7676):354-359. Mastering the game of Go without human knowledge

5. 28 Pharma Companies Using Artificial Intelligence in Drug Discovery. BechSci Blog

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